El Cura Vicario Tomás Xavier de Gomensoro impulsó la construcción de la nueva Iglesia Matriz, con la aprobación del Jefe de los Orientales, José Artigas, quien destinó los diezmos a la obra. La piedra fundamental fue bendecida y colocada por Joaquín Suárez el 13 de octubre de 1816. A lo largo del siglo XIX se completaron su nave central, altares y torres, hasta alcanzar la fisonomía que hoy la distingue sobre el Río Santa Lucía.

En 1945 fue declarada Santuario Nacional de la Virgen Nuestra Señora de Guadalupe, y el 21 de noviembre de 1961 el papa Juan XXIII la elevó a Iglesia Catedral, sede de la Diócesis de Canelones. Guarda un valioso archivo documental desde 1773 y reliquias de monseñor Jacinto Vera y del primer obispo de Canelones, monseñor Orestes Nutti.